Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 10

Mutacja somatyczna w nieznanym dotąd genie odpowiadałaby za fenotyp u innych pacjentów (nie pokazano). Ten model nie wyjaśnia obecności mutacji V617F w kilku zaburzeniach mieloproliferacyjnych. Być może tło genetyczne lub dodatkowe mutacje somatyczne w komórkach hematopoetycznych zmieniają wpływ mutacji V617F na fenotyp. W modelu B JAK2 V617F występuje po pojawieniu się fenotypu mieloproliferacyjno-zaburzeniowego jako mutacja związana z progresją choroby, ale nie jest konieczna ani wystarczająca do wywołania fenotypu (Figura 5). W tym modelu pacjenci z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi bez mutacji JAK2 mają wczesny etap choroby. Jednym z przewidywań tego modelu jest to, że czas trwania choroby powinien być najkrótszy u pacjentów bez mutacji JAK2 i najdłuższy u tych, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji V617F, jak zaobserwowaliśmy. W obu modelach przejście od heterozygotyczności do homozygotyczności pod względem mutacji reprezentuje ewolucję klonalną. Nasze dane wskazują, że rekombinacja mitotyczna u pacjentów z 9 .lOH wytwarza komórkę potomną, która jest homozygotyczna pod względem mutacji V617F i może wydłużyć konkurencję względem komórek macierzystych, które są heterozygotyczne (Figura 3A i Figura 5). Ocena danych klinicznych (tabela 2) ujawniła istotne korelacje między obecnością mutacji V617F a częstością powikłań (wtórne zwłóknienie, krwotok i zakrzepica). Te korelacje mogą być konsekwencją dłuższego czasu trwania choroby u pacjentów z mutacją JAK2 lub mogą być związane z bardziej agresywnym fenotypem, być może ze względu na zwiększoną reakcję na cytokiny. Pacjenci z mutacją V617F byli starsi niż pacjenci bez mutacji, a wyższy odsetek otrzymał leczenie cytoredukcyjne w momencie pobierania próbki. Zwiększona częstotliwość terapii cytoredukcyjnej niekoniecznie oznacza obecność bardziej agresywnej choroby i może być oparta na samym wieku, zgodnie z ogólnie przyjętymi wytycznymi terapeutycznymi.
Podsumowując, nasze dane sugerują, że mutacja V617F w JAK2 jest dominującą mutacją zysku-funkcji, która przyczynia się do ekspansji klonu mieloproliferacyjno-zaburzającego. Mutacja V617F może stanowić podstawę dla nowej klasyfikacji molekularnej zaburzeń mieloproliferacyjnych. Ponadto, biorąc pod uwagę niezmienną naturę mutacji JAK2, można opracować małe cząsteczki, które specyficznie celują w zmutowane białko u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.
[przypisy: mięsień zębaty, przepona wolna, diastaza ]
[przypisy: sok trzustkowy, skład soku trzustkowego, torbiel śródpiersia ]