Rodzinny nowotwór związany z polimorfizmem w ARLTS1

Stwierdzenie hemizygotycznych lub homozygotycznych delecji w paśmie 14 na chromosomie 13 w różnych nowotworach sugeruje obecność locus supresorowego guza telomerycznego względem genu RB1. Metody
Badaliśmy próbki od 216 pacjentów z różnymi typami sporadycznych guzów lub idiopatycznej pancytopenii, próbki krwi obwodowej od 109 pacjentów z rodzinnym rakiem lub wieloma nowotworami, i kontrolowaliśmy próbki krwi od 475 zdrowych ludzi lub pacjentów z chorobami innymi niż rak. Przeprowadziliśmy badania funkcjonalne linii komórkowych pozbawionych ekspresji ARLTS1 przy użyciu zarówno pełnej długości genu ARLTS1, jak i skróconego wariantu.
Wyniki
Znaleźliśmy gen w 13q14, ARLTS1, członek rodziny czynnika ADP-rybozylacji, o właściwościach genu supresorowego guza. Przeanalizowaliśmy 800 próbek DNA z nowotworów i komórek krwi od pacjentów ze sporadycznymi lub rodzinnymi nowotworami i kontrolnymi i odkryliśmy, że częstotliwość bezsensownego polimorfizmu, G446A (Trp149Stop), była podobna w grupie kontrolnej iu pacjentów z guzami sporadycznymi, ale była znacznie częstsza wśród pacjentów z rakiem rodzinnym niż wśród pozostałych dwóch grup (P = 0,02; iloraz szans, 5,7; przedział ufności 95%, 1,3 do 24,8). ARLTS1 został obniżony przez metylację promotora w 25 procentach pierwotnych guzów, które analizowaliśmy. Transfekcja ARLTS1 dzikiego typu do komórek raka płuca A549 hamowała tworzenie się guza u myszy z niedoborem odporności i indukowała apoptozę, podczas gdy transfekcja skróconego ARLTS1 miała ograniczony wpływ na apoptozę i hamowanie guza. Analiza metodą mikromacierzy ujawniła, że klony transfekowane typu dzikiego i Trp149Stop miały różne profile ekspresji.
Wnioski
Genetyczny wariant ARLTS1 predysponuje pacjentów do rodzinnego raka.
Wprowadzenie
Homozygotyczne lub heterozygotyczne delecje na chromosomie 13q14.3 występują w różnych nowotworach krwiotwórczych i litych.1-5 W niektórych przypadkach przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL), te delecje są jedyną wykrywalną nieprawidłowością cytogenetyczną.6,7 13 znanych genów w region ten ulega ekspresji w komórkach hematopoetycznych i tkankach stałych, ale żaden z nich nie został unieczynniony w nowotworach.2,8-10 Z powodu braku wykrywalnej patogennej mutacji i aktywnej transkrypcji wszystkich zachowanych genów w 13q14.3 (z wyjątkiem geny mikroRNA miR-15a i miR-16-1), możliwe jest, że haploinsuficiency, w którym jeden allel jest usuwany, a pozostały normalny allel jest niewystarczający do utrzymania normalnej funkcji, przyczynia się do CLL.1,8,10
Aby zidentyfikować przypuszczalne geny supresorów nowotworów w 13q14.3, zsekwencjonowaliśmy i scharakteryzowaliśmy segment 790-kb obejmujący minimalny obszar utraty1 i przeprowadziliśmy szczegółowe badanie mutacyjne większości znanych genów w tym regionie (DLEU1, DLEU2, miR-15a , miR-16-1, RFP2, KCNRG, DLEU6, DLEU7 i DLEU8) .1,11,12 Stosując metody obliczeniowe i eksperymentalne, zidentyfikowaliśmy gen kodujący członka nadrodziny Ras, ARLTS1 (określany również jako ARL11 przez Komitet ds. Nomenklatury genów organizacji ds. genomów ludzkich). Tutaj opisujemy wyniki badań w celu ustalenia, czy ARLTS1 jest genem supresorowym guza.
Metody
Badanie próbek
Zbadaliśmy 215 próbek sporadycznych guzów lub krwi (od 65 pacjentów z guzem tarczycy, 58 z gruczolakorakiem jelita grubego, 48 z rakiem sutka, 39 z CLL i 5 z rakiem płuca) i próbką od pacjenta z idiopatyczną pancytopenią
[więcej w: hi kwas, ginekomastia kielce, ozena objawy ]
[więcej w: diastaza, hi kwas, pelagra choroba ]