Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych

Czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna i idiopatyczna mielofibrosja to klonalne zaburzenia mieloproliferacyjne powstające z multipotentnego progenitora. Utrata heterozygotyczności (LOH) na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9 pLOH) w zaburzeniach mieloproliferacyjnych sugeruje, że 9p zawiera mutację, która przyczynia się do wywołania klonalnej ekspansji komórek krwiotwórczych w tych chorobach. Metody
Wykonaliśmy mapowanie mikrosatelitarne regionu 9pLOH i sekwencjonowanie DNA u 244 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (128 z czerwienicą prawdziwą, 93 z nadpłytkowością samoistną i 23 z idiopatyczną mielofibrozą).
Wyniki
Mapowanie mikrosatelitarne zidentyfikowało region 9pLOH, który obejmował gen kinazy 2 Janus (JAK2). U pacjentów z 9 .lOH, JAK2 wykazywał homozygotyczną transwersję G . T, powodującą zastąpienie fenyloalaniny waliną w pozycji 617 JAK2 (V617F). Wszystkie 51 pacjentów z 9 .lOH miało mutację V617F. Z 193 pacjentów bez 9 .lOH, 66 było heterozygotycznych pod względem V617F, a 127 nie miało mutacji. Częstość V617F wynosiła 65% wśród pacjentów z czerwienicą prawdziwą (83 na 128), 57% wśród pacjentów z idiopatyczną mielofibrozą (13 z 23) i 23% wśród pacjentów z niezbędną nadpłytkowością (21 z 93). V617F jest mutacją somatyczną obecną w komórkach hematopoetycznych. Rekombinacja mitotyczna prawdopodobnie powoduje zarówno 9pLOH, jak i przejście od heterozygotyczności do homozygotyczności V617F. Dowody genetyczne i funkcjonalne badania in vitro wskazują, że V617F daje prekursorom hematopoetycznym zalety proliferacji i przeżycia. Pacjenci z mutacją V617F mieli znacznie dłuższy czas trwania choroby i większy odsetek powikłań (zwłóknienie, krwotok i zakrzepica) i leczenie z zastosowaniem terapii cytoredukcyjnej niż pacjenci z JAK2 typu dzikiego.
Wnioski
Wysoki odsetek pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi ma dominującą mutację JAK2 związaną z wzrostem funkcji.
Wprowadzenie
Zaburzenia mieloproliferacyjne są heterogenną grupą chorób charakteryzujących się nadmiernym wytwarzaniem komórek krwi przez prekursory hematopoetyczne. Oprócz powikłań zakrzepowych i krwotocznych może wystąpić transformacja białaczkowa.1 Zwykle zaburzenia mieloproliferacyjne obejmują cztery powiązane jednostki: przewlekłą białaczkę szpikową (CML), czerwienicę prawdziwą, nadpłytliwość samoistną i idiopatyczną zwłóknienie szpiku. Klonowa hematopoeza jest kluczową cechą tych zaburzeń.3-5 Uważa się, że uszkodzenie obejmuje hematopoetyczną komórkę macierzystą, ponieważ wszystkie linie mieloidalne i, często, linia komórek B są monoklonalne. Komórki T jednak są poliklonalne.4,6
Komórki progenitorowe w czerwienicy prawdziwej tworzą kolonie erytroidalne przy braku egzogennej erytropoetyny. Te endogenne kolonie erytroidalne7 zostały użyte w pomocniczym teście diagnostycznym, aby odróżnić czerwienicę prawdziwą od wtórnej erytrocytozy8, ale występują również w niektórych przypadkach nadpłytkowości samoistnej i idiopatycznej zwłóknienia szpiku. Co ważniejsze, obecność endogennych kolonii erytrocytów jest cechą charakterystyczną nieprawidłowego wzrostu in vitro hematopoetycznych komórek progenitorowych, i to odkrycie było podstawą wielu badań nad sygnalizowaniem przez receptory cytokinowe komórek krwiotwórczych.
[więcej w: tikagrelor, mięsień zębaty, skład soku trzustkowego ]
[przypisy: przepona wolna, badanie błędnika kraków, agencja statystów kraków ]