Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych czesc 4

Mapowanie minimalnego regionu 9pLOH u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. Panel A pokazuje wyniki mapowania dla 51 pacjentów z 9 .lOH. Stałe kwadraty wskazują LOH w granulocytach wykrytych przez odpowiedni znacznik mikrosatelity; otwarte kwadraty oznaczają brak LOH. Pionowe linie reprezentują poszczególnych pacjentów. Wyniki pacjentów są uporządkowane od lewej do prawej w kolejności rosnącej wielkości regionu LOH. Minimalny region LOH jest zaznaczony szarym kolorem tła. Dla jasności pomijano znaczniki, które były mało użyteczne. Panel B pokazuje fizyczną mapę genów w obrębie wspólnego regionu 9pLOH (nie jest narysowany w skali). Pozycje markerów mikrosatelitarnych używanych do identyfikacji wspólnego obszaru LOH (szarej strefy) są przedstawione jako pionowe linie. Liczby wskazują na fizyczną odległość od telomerów chromosomu 9p w parach megabazy (Mbp). Czarne skrzynki reprezentują geny. Wyniki mapowania mikrosatelitarnego u czterech pacjentów z najkrótszym regionem LOH przedstawiono poniżej mapy. Stałe kwadraty wskazują LOH, a otwarte kwadraty oznaczają brak LOH. Punkt przerwania rekombinacji mitotycznej u tych pacjentów wystąpił w regionie 0,9 Mbp pomiędzy markerami D9S1681 i D9S1852. Korzystając z 10 mikrosatelitarnych markerów obejmujących chromosom 9p, odkryliśmy 9 pLOH w granulocytach od 51 z 244 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (21 procent), ale nie u osób z żadnego z pacjentów kontrolnych: 41 zdrowych osób, 9 pacjentów z CML i 11 pacjentów z wtórna erytrocytoza. Częstość 9 pLOH wynosiła 34% wśród pacjentów z czerwienicą prawdziwą, 22% wśród pacjentów z idiopatyczną mielofibrozą i 3% wśród pacjentów z niezbędną nadpłytkowością. Wielkość regionu chromosomalnego wykazującego LOH była zmienna, ale region telomeryczny chromosomu 9p był zawsze zaangażowany (Figura 1A). Dopasowując regiony LOH wszystkich 51 pacjentów z 9 .lOH, zidentyfikowaliśmy przedział 6,2-Mbp wspólny dla wszystkich pacjentów, który rozciągał się od telomeru do markera D9S1852 i zawierał gen dla kinazy tyrozynowej JAK2 (Figura 1B). Ponieważ JAK2 pośredniczy w przekazywaniu sygnałów przez kilka hematopoetycznych receptorów cytokin, uznaliśmy JAK2 za atrakcyjny gen kandydujący.
9pLOH i mutacja G . T w regionie kodującym JAK2
Tabela 1. Tabela 1. Częstotliwość mutacji JAK2 V617F. Ryc. 2. Ryc. 2. Mutacja JAK2 u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. Panel A pokazuje homozygotyczną transwersję G. T w JAK2 (strzałka) u pacjenta z 9. LOH (po lewej) i heterozygotyczną mutację u pacjenta bez 9. LOH (po prawej). Mutacja była obecna w DNA z granulocytów, ale nieobecna w komórkach T, zgodna z istnieniem nabytego somatycznego pochodzenia mutacji. Panel B pokazuje strukturę domenową białka JAK2. Liczby wskazują pozycję aminokwasu w białku. Strzałka wskazuje pozycję mutacji V617F. Dopasowanie sekwencji rodziny JAK białek przedstawiono poniżej. Panel C pokazuje somatyczne pochodzenie mutacji JAK2. DNA z granulocytów i komórek błony śluzowej jamy ustnej wykazało transwersję G . T, ale DNA z mieszków włosowych wykazał brak mutacji. FERM oznacza grupę 4.1 (f), ezrin, radixin i moesin; i homologię SH2 SRC 2.
Region kodujący JAK2 u wszystkich 51 pacjentów z 9 .lOH wykazywał transwersję G . T, która zmieniała walinę na fenyloalaninę w pozycji 617 (V617F, numer dostępu GenBank AY973037) (Tabela i Figura 2)
[podobne: odpornosc humoralna, agencja statystów kraków, pelagra choroba ]
[więcej w: schizofrenia u dzieci, nozdrza tylne, medline odzież medyczna ]