Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 9

Podobnie, rozwój endogennych kolonii erytroidalnych w zaburzeniach mieloproliferacyjnych zależy również od obecności surowicy39. Wpływ mutacji JAK2 V617F na proliferację komórek BaF3 był mniej dramatyczny niż białka fuzyjnego TEL-JAK2 występującego w ostrych białaczkach limfoblastycznych. 40 Stosunkowo subtelny efekt mutacji V617F dobrze pasuje do łagodnego i leniwego charakteru obserwowano proliferację klonalną w zaburzeniach mieloproliferacyjnych. Nadwrażliwość na insulinopodobny czynnik wzrostu, trombopoetynę, interleukinę-3 i inne cytokiny została opisana w hematopoetycznych komórkach progenitorowych od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.39,41-43 Jak mutacja V617F podtrzymuje zwiększoną fosforylację JAK2 w obecności surowicy , ale pod nieobecność interleukiny-3, a czynnik lub czynniki w surowicy pośredniczące w tym działaniu pozostają nieznane. Niemniej jednak, funkcjonalne znaczenie mutacji V617F jest potwierdzone przez odkrycie, że endogenne kolonie erytroidalne były obecne u 89 procent pacjentów z V617F i bliską zależność między homozygotycznością pod względem mutacji V617F i 9 pLOH, co demonstruje przewagę przeżycia takich homozygotycznych komórek krwiotwórczych. .
Analiza dawkowania genów sugeruje, że rekombinacja mitotyczna między chromatydami homologicznych chromosomów 9p jest najbardziej prawdopodobnym mechanizmem prowadzącym do 9pLOH (fig. 3). Brak homozygotyczności pod względem mutacji V617F u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, którzy nie mają 9 pLOH sugeruje, że przejście od heterozygotyczności do homozygotyczności za pomocą mechanizmu, który jest niezależny od rekombinacji mitotycznej, jest rzadkie. Rekombinacja mitotyczna jest częstym mechanizmem genetycznym inaktywacji genów supresorowych guza w guzach litych, 44-46, ale nie w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego47.
Figura 5. Figura 5. Możliwe role mutacji JAK2 V617F w chorobach mieloproliferacyjnych. W modelu A mutacja (V617F) jednego allelu JAK2 na chromosomie 9p (czerwona kropka), samodzielnie lub w połączeniu z hipotetyczną wcześniejszą mutacją w nieznanym genie ( X ), zapoczątkowuje początek choroby mieloproliferacyjnej (przerywana strzałka). W modelu B heterozygotyczna mutacja V617F na 9p występuje po rozpoczęciu choroby mieloproliferacyjnej (przerywana strzałka), która została wywołana przez jedną lub więcej mutacji w nieznanym genie lub genach. Komórki heterozygotyczne pod względem mutacji V617F mają przewagę proliferacyjną nad komórkami mającymi tylko allel typu dzikiego. Rekombinacja mitotyczna między homologicznymi regionami dwóch chromosomów 9 w komórce heterozygotycznej pod względem V617F powoduje utratę heterozygotyczności 9 p (9 pLOH). Jedna z komórek potomnych jest homozygotyczna pod względem V617F i zyskuje dodatkową korzyść proliferacyjną. Ta komórka ustanawia subklon, który eliminuje obie komórki, które są heterozygotyczne pod względem V617F i komórki, które są homozygotyczne pod względem JAK2 typu dzikiego.
Nasze dane sugerują dwa możliwe patogenetyczne mechanizmy mutacji JAK2 V617F. W jednym (model A na fig. 5) heterozygotyczna mutacja JAK2 V617F sama lub w połączeniu z jedną lub większą liczbą wcześniej istniejących mutacji somatycznych wywołuje fenotyp mieloproliferacyjny u około 50% pacjentów
[przypisy: hurtownia tapicerska kielce, ozena objawy, odruch babińskiego dodatni ]
[więcej w: hurtownia tapicerska kielce, papka barytowa, ginekomastia kielce ]