Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 8

Jedyne znaczące różnice między pacjentami heterozygotycznymi a tymi, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji V617F, to wspomniany wyżej wzrost mediany czasu trwania choroby i korelacja pomiędzy 9 pLOH i homozygotycznością pod względem mutacji. Dlatego ograniczyliśmy nasze porównanie do pacjentów z mutacją V617F i tych bez mutacji (Tabela 2). Znacznie więcej pacjentów z mutacją niż bez mutacji miało powikłania (wtórne zwłóknienie, krwotok i zakrzepica) i otrzymało leczenie cytoredukcyjne. Spośród pięciu pacjentów z transformacją białaczkową cztery miały mutację V617F (P = 0,20). Dyskusja
Dokładne odwzorowanie regionu 9pLOH u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi zidentyfikowalo przedział genomowy 6,2-megp, który zawiera gen dla kinazy tyrozynowej JAK2 (Figura 1). Ten gen, JAK2, był silnym kandydatem do wywoływania klonalnej ekspansji hematopoetycznych komórek progenitorowych w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ze względu na jego zasadniczą funkcję w hematopoezie.33,34 Znaleźliśmy transwersję G . T, która powoduje zmianę w pojedynczym aminokwasie, V617F, w domenie pseudokinazy JAK2 (Figura 2 i Tabela 1). V617F nie jest polimorfizmem, ponieważ nie był obecny na 142 chromosomach zdrowych ludzi i nie jest zapisany w bazach danych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów. Ponadto nie wykryliśmy mutacji V617F u 11 pacjentów z wtórną erytrocytozą lub 9 pacjentów z CML.
Znaleziono przekonujące dowody na to, że V617F jest mutacją somatyczną w komórkach hematopoetycznych. Nie można wykluczyć możliwości mutacji linii płciowej w niektórych przypadkach rodzinnych zaburzeń mieloproliferacyjnych, chociaż chromosom 9p był wcześniej wykluczony przez analizę sprzężeń w czterech rodzinach z czerwienicą prawdziwą. 26 Częstość mutacji V617F była najwyższa wśród pacjentów z czerwienicą prawdziwą i najniższą wśród pacjentów z nadpłytkowością samoistną (tab. 1). Nadpłytkowość samoistna jest najbardziej heterogennym zaburzeniem mieloproliferacyjnym, z istotnym odsetkiem pacjentów wykazujących hematopoezę poliklonalną .4,5,35 Niska częstość 9 pLOH w tej chorobie może odzwierciedlać niską aktywność mitotyczną w puli komórek prekursorowych małopłytkowości lub pnia komórek macierzystych.
Godne uwagi jest to, że znaleźliśmy identyczną somatyczną transkrypcję G . T w JAK2 u 117 niespokrewnionych pacjentów lub 48 procent pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (Tabela 1). Mutacja V617F znajduje się w domenie pseudokinazy JAK2 (Figura 2B), regionu, który hamuje aktywność kinazy JAK2.36,37 Mutacje wpływające na tę domenę są związane ze złośliwą transformacją komórek krwiotwórczych w muszce owocowej.38
Komórki BaF3 i UT-7 / TPO transfekowane zmutowanym genem JAK2 wykazywały nadwrażliwość na niskie stężenia odpowiednio interleukiny-3 i erytropoetyny oraz trombopoetyny. W obecności surowicy transfekowane komórki BaF3 wykazywały zwiększony czas przeżycia, proliferację i fosforylację JAK2 i STAT5, nawet przy braku interleukiny-3 (Figura 4). Wynik ten sugeruje, że inne cytokiny w surowicy w niskich stężeniach są najprawdopodobniej wystarczające do utrzymania żywotności i proliferacji komórek eksprymujących JAK2 V617F
[hasła pokrewne: diastaza, ginekomastia kielce, mięsień zębaty przedni ]
[podobne: przepona wolna, badanie błędnika kraków, agencja statystów kraków ]