Mutacja JAK-2 w funkcji M2 w zaburzeniach mieloproliferacyjnych ad 5

Oczekuje się, że wszyscy pacjenci z 9 pLOH będą homozygotyczni (oba zmutowane allele) lub hemizygotyczne (jeden allel zmutowany, a drugi nieobecny) w przypadku mutacji V617F. Jednak u ośmiu pacjentów wyniki były zgodne z obecnością heterozygotyczności (jeden allel był zmutowany, a drugi był typu dzikiego) (tabela 1). Nasza definicja LOH pozwala na obecność 10 procent granulocytów bez 9pLOH w danej próbce, a stosunki intensywności pików G i T w chromatogramach sekwencjonowania nie mogą być stosowane do ilościowego oznaczania stosunków allelicznych. Jest zatem prawdopodobne, że domieszka granulocytów z genotypami V617F typu dzikiego lub heterozygot spowodowała widoczną heterozygotyczność u tych ośmiu pacjentów. Z pozostałych 193 pacjentów bez 9 .lOH, 34 procent było heterozygotycznych pod względem V617F, a 66 procent było homozygotycznych pod względem allelu typu dzikiego; żaden nie był homozygotyczny pod względem V617F (Tabela 1). Mutacja V617F była nieobecna u 71 zdrowych grup kontrolnych, 11 pacjentów z wtórną erytrocytozą i 9 pacjentów z CML (Tabela 1). Mutacja była obecna u 65 procent pacjentów z czerwienicą prawdziwą, w porównaniu z 57 procentami osób z idiopatyczną mielofibrozą (P = 0,72) i 23 procent osób z niezbędną nadpłytkowością (P <0,001) (Tabela 1). Homozygotyczność pod względem V617F była niedostatecznie reprezentowana wśród pacjentów z niezbędną nadpłytkowością, w porównaniu z pacjentami z czerwienicą prawdziwą i pacjentami z idiopatyczną zwłóknieniem szpiku i była związana z obecnością 9 .lOH.
Mediana czasu trwania choroby była istotnie dłuższa u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji V617F niż u tych, którzy byli heterozygotyczni pod względem mutacji (48 miesięcy [zakres od 0 do 576] w porównaniu z 23 miesiącami [zakres od 0 do 252] , P <0,02 według testu U Manna-Whitneya). Ta różnica jest zgodna z istnieniem dwuetapowego procesu pozyskiwania homozygotyczności. Co interesujące, pacjenci z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, którzy mieli JAK2 typu dzikiego, mieli najkrótszy czas trwania choroby (15 miesięcy, zakres, 0 do 330, P = 0,05 dla porównania z pacjentami heterozygotycznymi).
Identyfikacja mutacji somatycznych w zaburzeniach mieloproliferacyjnych
Sekwencjonowaliśmy DNA z komórek T, PBMC lub tkanek niehematopoetycznych od 89 pacjentów z mutacją V617F. Nie mogliśmy wykryć zmutowanego allelu JAK2 w tych kontrolnych tkankach, wynik zgodny z istnieniem mutacji somatycznej. U dwóch pacjentów wykryliśmy mutację V617F w komórkach błony śluzowej jamy ustnej, ale ponieważ próbki błony śluzowej policzka mogą być zanieczyszczone krwią, analizowaliśmy komórki mieszka włosowego od tych pacjentów i znaleźliśmy tylko sekwencję JAK2 typu dzikiego (Figura 2C).
Przyczyna 9pLOH
Rysunek 3. Rysunek 3. Mechanizmy 9pLOH. W panelu A przedstawiono dwa alternatywne modele. Chromosom 9 z sekwencją JAK2 typu dzikiego (G) przedstawiono na biało, a chromosom 9 z transwersją GTT (T) pokazano na czerwono. Kręgi symbolizują jądra komórek. Usunięcie części telomerowej chromosomu dzikiego 9p jako potencjalnego mechanizmu dla 9pLOH pokazano po lewej stronie. Alternatywnie, rekombinacja mitotyczna może również dawać 9pLOH, pokazane po prawej stronie. Przedstawiono również zdarzenia podczas mitozy i powstałego potomstwa komórki po rekombinacji mitotycznej chromosomu 9p
[więcej w: diastaza, dół nadobojczykowy, papka barytowa ]
[hasła pokrewne: diastaza, hi kwas, pelagra choroba ]